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在DNA中修正上帝的笔误”

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作者|林梅

在非洲大陆,许多黑人不幸遭受了令人着迷的可怕疾病。在患有这种疾病的人中,当红血球被剥夺氧气,失去氧气传递功能时,红细胞变成镰刀状,红细胞特别容易破裂,从而导致严重的贫血。患者往往生长缓慢,易受细菌感染,即使严重时也会导致死亡。人们称这种疾病为镰状细胞性贫血。非洲黑人的发病率最高,其他国家和地区也有很多病例。

遗传性疾病

在疾病被发现十年后,人们意识到这是一种遗传性疾病。经过科学家的研究,我逐渐找到了原因。事实证明,这种疾病是由血红蛋白分子的缺陷引起的。科学家们将镰状细胞贫血患者和正常人的血红蛋白链切成了可供比较的部分。他们发现镰状细胞的血红蛋白从正常的血红蛋白变为6位的氨基酸.谷氨酰胺酸变成脯氨酸。单独一种氨基酸形状的差异极大地破坏了血红蛋白的形态和功能,并且患者必须忍受由缺血引起的各种并发症。

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那么为什么这种氨基酸会发生变化?在最后的分析中,负责编码血红蛋白的基因的DNA序列经历了特定基础分子的变异,从A变为T.可以看出,在基因一书中,只有一个单词差异足以影响个体的奇怪的命运。

重要的是要知道人类基因组DNA上有大约30亿个碱基对,其中许多与人体的正常功能有已知或未知的直接或间接关系。因此,正常基因对人体健康至关重要,许多疾病或多或少与遗传缺陷有关,就像上帝的错字影响了无数人的健康一样。

因此,人们自然认为既然是遗传问题,那么我们应该从遗传的角度来尝试治愈这种疾病。例如,我们可以向身体添加正确的基因,只要它能正常表达,患者就不能产生正确的蛋白质。什么?

历史上第一个真正的基因治疗

基因疗法具有如此诱人的前景,科学家和医生只是时间问题。在20世纪90年代,一位名叫德席尔瓦的4岁女孩“幸运地”体验了这一?锍瘫蛭恍一加醒现氐牧厦庖呷毕莶 ?

患有严重联合免疫缺陷病的患者确实很不幸。他们在出生后一两个月内患上这种疾病:由于基因突变,T细胞和B细胞异常的患者,它们对细菌,真菌,病毒和原生动物几乎没有抵抗力,并且不得不面对无尽的感染。皮肤,呼吸道和消化系统都不能幸免,并且通常存在明显的生长发育障碍。他们中的一些人甚至需要一直生活在塑料泡沫中,过着与外界隔绝的一天。

我们可怜的De Silva在4岁时看起来像一个2岁的孩子,患有严重的联合免疫缺陷病。更不幸的是,当时所有常用的方法都是无效的。因此,历史上第一个真正的基因疗法被她的父母视为她在德席尔瓦实施的最后一根稻草。

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1990年9月的一天,医生将转基因白细胞归还给De Silva。手术后,她的身体确实产生了具有正确氨基酸排列的蛋白质。后来,幸运的是,这个不幸的女孩幸免于难。她和她的医生一起写了人类基因治疗的历史时刻。这是人类第一次尝试扮演上帝的角色,修复上帝的错字并重写遗传病患者的命运。

我们可以消除所有遗传疾病吗?

故事就在这里,我们能否乐观地期望当人类澄清所有单基因甚至多基因疾病的机制,然后在技术上进步时,所有遗传疾病都可以被忽视?

不幸的是,不那么乐观。为什么?与所有治疗方案的评估一样,这是在安全性和有效性方面。

从安全的角度来看,我不得不谈论自然界中最小的生命形式之一。是的,它是一种病毒。我们都知道,虽然病毒体积小,结构简单,但功率不小。我们谈到的艾滋病和非典型肺炎给我们带来了可怕的印象。事实上,如果你仔细考虑,你知道这样一个小生物可以侵入宿主并快速繁殖。它必须是对抗天空的东西。

大多数病毒的结构非常简单,即蛋白质壳含有一些简单的遗传物质,所谓的遗传物质不一定像其他生物一样美丽的双螺旋DNA。这是一个简单的DNA。或RNA。因此,一旦它进入主机,如果它想快速生根,那将是一个恶魔。例如,导致获得性免疫缺陷综合症的HIV病毒,它可以攻击人体免疫细胞,因为它可以准确地找到免疫细胞,然后将自己的RNA分子转运到免疫细胞中,然后完成复制。

这种天然而强大的病毒武术被科学家们用作最佳载体。在科学家的行动下,这些病毒变成了“快递兄弟”,携带患者所需的特定基因,进入人体?赴返幕虿迦牖颊叩南赴海缓蟊泶镎返牡鞍字省?

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然而,正如俗话所说,“鹰不可避免地会眯着眼睛看鹰。”当人们实现大跃进并普遍推广基因治疗时,有几例死亡或疾病导致人们倒入冷水。已经发现该病毒不是一种温和的快递。有时候,如果身体过于凶猛,免疫系统就会非常紧张,它很快就能赶上病毒,即使它同时支付了损失和成本;有时,插入的基因不知道插入了错误的位置,不幸的是它被插入到重要的基因片段中,并且好的基因被破坏了。对于这些问题,人的控制是有限的。

从有效性的角度来看,这种补充正确基因的方法并不是灵丹妙药,因为对于许多人类特征,所涉及的基因过于复杂,并且可能有许多基因在起作用(其中一些基因甚至远离我们)。未知的基因和作用机制);甚至一些疾病都是由基因突变引起的,导致一些坏蛋白的表达,这会导致患者体内出现问题,这显然不是正确的基因。它可以解决。

因此,在基因治疗的热量降温后,人们必须更多地了解自然,他们正在进一步思考。为了遗传患者的利益,有没有办法更有效和安全地纠正上帝的错误?

当科学家试图治疗遗传缺陷时,他们利用病毒通过墙壁像茅山道教的超级大国,并在遗传病人的细胞中补充正确的基因,以达到正确的蛋白质。由于安全性和有效性的限制,这种传统的基因治疗面临着一些不可逾越的瓶颈,科学家们开始寻找更好的方法。

科学家这样想。由于基因存在错误,我们可以对该基因进行操作。它在哪里被打破,哪里出错,哪一个被放入,是不是一切顺利?这种切割,删除和替换过程类似于DNA序列的编辑,因此人们将其称为“基因编辑”。

所以问题来了,完成编辑基因的步骤是多少?

没错,有三个步骤:第一步,找到错误的基础片段;第二步,用剪刀剪掉错误的底座“;”;第三步,将正确的碱基置于碱基之前和之后,碱基接合良好,形成完整的DNA链。太简单!哈哈哈

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然而,祖先告诉我们“工人在想要做好事时必须首先磨练他们的工具”。遗传手术的工具在哪里?找到错误的基座需要GPS定位器,切断错误的基座需要剪刀,并且缝合正确的DNA需要针线。这些精确操?饕脖匦朐诩〉牡ピ薪校⑶冶匦朐诖罅康ピ喜僮鳌U庑┕ぞ呖梢栽谀睦镎业剑?

去大自然吧!在寻找这些手术工具的故事中,有一些段落充满了人与自然之间成千上万种物种的存在。寻找自然答案的想法不是盲目的“没有约会,没有约会,没有拍打”,而是科学家的有针对性的探索。我们知道,对于高等生物,每个细胞中的DNA几乎相同,但不同类型的细胞显示出不同的功能。那么,什么机制决定细胞的哪些部分表达?必须有一个准确的GPS,负责在适当的时间表达特定的基因。

为了找到高效准确的工具,人们经历了大量的摸索。事实上,它并不是最能引起我们灵感的最杰出的生物。它是最不起眼的细菌和病毒。

说细菌和病毒不明显是不公平的,因为我们不可能离开它们。例如,小莫通常喜欢喝的酸奶,以及春天的味道腌制的小火腿内的火腿与这些微生物的辛勤工作密不可分。

说到酸奶,我们今天与我们的故事有着深厚的关系。

1987年,科学家在大肠杆菌的DNA序列中发现了一种奇怪的现象:29个碱基的序列重复了几次,通过一系列不规则性相互分离。它似乎是字符串的重要信息。但当时,科学家们无法看到结构的作用。应该知道,由于“身体”特征的限制,细菌的遗传并不复杂。它真的产生了有价值的序列资源,但它本身没用吗?

那么,让我们认为这种重复是因为大肠杆菌没有进化出无用的碎片,这是巧合。成千上万的世界,什么也没发生。当时,科学家给这个序列一个直观的名称聚集的规则间隙短回文重复,现在是 CRISPR的偷看。只是在那个时候,人们仍然不知道这些词是什么意思。如果上帝确实存在,也许这些重复的基础片段是他向人类投掷的密码。他将自豪地观察人类将如何在下一步解决这个谜团,然后惊叹于他自己的神奇工作。

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然而,经过几年和十年,在不同的细菌中发现了类似的现象。对于任何活体,生存和繁殖都不是一件容易的事。有必要动员极其有限的资源来完成遗传材料的保存,繁殖和表达。怎么这么愚蠢呢?这么多的细菌都被刷掉了,浪费了这么有限的资源,什么都不做?

更神奇的发现仍然落后,有一些DNA负责连接重复序列(连接上述神秘重复的“绳索”),这些重复序列存在于许多细菌中,甚至与某些病毒的基因高度一致。 !更有趣的是,这些病毒通常是“噬菌体”,专门?秩胝庵窒妇?

免疫

看到这个,我不知道你是不是和小莫一样,想到一个字免疫。拿我们的身体,体内有一系列细胞去除外来入侵者。他们可以记住入侵者的特征。当他们再次见面时,他们可以快速识别并准确地攻击他们。我们熟悉的许多疫苗都使用这一原理将减毒病毒或细菌注入人体。它没有攻击性,但人体内的免疫机制可以记住其抗原的外观并产生抗体。当真正的病原体入侵时,我们可以识别并移除它们。

细菌保留了病毒的基因片段,难道不就像我们人体免疫系统的“记忆抗原的外观”一样吗?这个CRISPR会成为细菌的免疫系统吗?

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很快就证明了这个猜想。当研究嗜热链球菌的发酵细菌时,发现将该CRISPR序列引入细菌可以保护其免受某些病毒的侵袭。

所以现在问题底部的科学家面前的问题变成了。公司怎么能用如此小的序列来免疫这么大的东西?

经过长时间的探索,科学家解决了这一机制。事实证明,这些CRISPR序列也可以表达成相应的RNA。这些RNA的通常工作是舔一种叫做cas的蛋白质并巡逻细胞。只要他找到与他完美匹配的DNA,他就会抓住它,然后让cas蛋白质切割DNA。说到这一点,你还必须发现这是我们过去用于遗传手术的两种工具。 GPS定位器和剪刀。这是正确的,因为你已经想到了它,科学家们不会像上帝之手那样放开这片领土。

2013年,三个实验室分别证明CRISPR RNA序列和cas9蛋白强烈结合,可用于编辑人类基因组。这三个研究小组是女性科学家Dudner和Carpenter,马萨诸塞州中国科学家张峰和张峰前任老板乔治教堂的组合。一旦这层窗纸被打破,各种惊人的进展将在很短的时间内到来。在科学家手中,cas9蛋白已经成为一种多功能的卡槽,可以插入CRISPR RNA,另一侧可以插入靶DNA,只要RNA和DNA匹配,cas9就会划伤DNA。甚至这个卡槽也可以升级,同时插入几个RNA,并寻找几个DNA序列进行修剪。使用这种高效工具,理论上可以实现特定基因的表达调控和修饰。

流行的博主Ghost Valley Hidden Dragon使用了一个比喻来形容这种可怕的技巧:我们原基因是为了成功操纵这个懦夫来切割你想要切割的树。后来,人们想出了懦夫的行为模式,然后拿走了懦夫的斧头。懦夫仍按照顺序走在树前,但不再砍树。我们给他一把凿子,懦夫会在树上打个洞;给他一把刷,他会盖上树。颜色;给他?话训叮梢愿阆驶?..

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由于它是无所不能的,资本市场必须极其敏感,一些商业组织迫不及待地布置CRISPR,争夺其在农业,医药和其他方向的潜在价值。围绕在各种领域使用CRISPR/Cas9技术,包括动植物,微生物学和医学,加州大学伯克利分校和张丰的麻省理工学院Budrow研究所的Dudner和Carpenter组合进行了几年的专利战争。 2017年2月,关于全球科学界专利的争议终于得到解决。美国专利商标局(USPTO)维持原判,并将真核环境中的CRISPR专利授予Budero研究所。张峰教授的团队!在判决当天,张峰的Editas Pharmaceuticals股价上涨了30%。 2018年9月,美国联邦巡回上诉法院宣布它已经遵守了美国专利商标局的先前决定,并且旷日持久的“专利战”告一段落。

卢钰教授在华西医院的团队

正如世界科学团队在追逐我一样,中国科学家也不甘落后。 2016年7月,中国四川大学华西医院率先吃螃蟹。华西医院Lu Uran教授团队宣布推出世界上第一个CRISPR人体试验。使用革命性基因编辑技术CRISPR Cas9编辑癌细胞T细胞并返回患者以治疗转移性非小细胞肺癌。

我们知道T细胞是人体的免疫细胞,它们的作用是人体的巡逻。 T细胞可以发挥这种功能,因为不同的细胞表面具有不同的蛋白质,并且T细胞依赖于这些细胞膜表面上的蛋白质来鉴定细胞。最初,T细胞在被鉴定后应该被癌细胞自体移植,但癌细胞过于粉碎。它可以在表面产生一种叫做PD-L1的特殊蛋白质,在PD-L1和T细胞表面产生PD-1。 (程序性细胞死亡蛋白1,一种重要的免疫抑制分子,相当于T细胞免疫反应的“制动”),使T细胞“眼睛和耳朵”,认为癌细胞是“无害的”,大大降低了战斗力。癌细胞可以从出生中逃脱。

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由Lu Uu教授领导的研究小组从患者外周血中提取T淋巴细胞,然后用CRISPR/Cas9技术敲除PD-1基因,以恢复T细胞的抗肿瘤能力。 CRISPR编辑的T细胞在实验室中扩增,然后返回患者体内。研究小组希望,随着人体淋巴细胞的流动,工程化的T细胞可以通过血液循环返回癌症部位,攻击并杀死癌细胞。

小莫认为,新的遗传编辑技术必须具有许多不完善之处和许多局限性。它的安全性和有效性需要科学,工?担搅疲埠兔教褰魃鞫源∧匀荒岩砸种啤P朔堋T谌擞胱匀簧钤谝黄鸬氖偻蚰曛校谴游炊陨系畚痹煲糯苈胨怠安弧薄N颐遣槐乇欢亟邮芨髦窒忍斓耐纯嗪屯纯唷N颐强梢匝≡裎颐窃谡飧鲂乔蛏洗嬖诘姆绞健R残恚邮偻蚰甑氖奔涑叨壤纯矗死辔薹ㄌ颖懿豢杀苊獾拿耍蹦憧吹交加幸糯约膊〉募彝ズ透鋈丝梢曰畹酶じ菀资保憔筒辉敢庾柚够颉L剿鞯牟椒ィ皇锹穑?